早期复发肝细胞癌微生态系统的单细胞全景分析

撰文│潘丽丽  何志颖

编辑│陈圆圆

审校│汤红明

文章在单细胞水平上阐释了原发HCC和早期复发HCC免疫生态系统之间的差异，揭示了早期复发肝细胞癌中独特的免疫生态系统和免疫逃逸机制。

【据《Cell》2020年12月报道】题：早期复发肝细胞癌微生态系统的单细胞全景分析（作者Jia Fan等）

肝癌是全球死亡率排名第四的癌症。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是肝癌的主要形式，占肝癌病例的75%~85%。HCC最有效的治疗方案是手术切除，但是肿瘤复发率高，术后5年复发率为50%~70%，术后2年早期复发病例占全部复发病例的70%。肿瘤是由多种异质性细胞，包括恶性细胞、免疫细胞和基质细胞，通过时空相互作用形成的复杂生态系统，了解不同类型细胞之间的相互作用对于理解肿瘤的发展、预后和治疗至关重要。最近，免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockades, ICBs）疗法在几种癌症中显示出临床疗效，但是在HCC中的疗效并不令人满意。免疫微环境可能是影响ICBs治疗效果的主要因素之一。剖析HCC的肿瘤生态系统，了解免疫逃逸机制，可能有益于HCC尤其是复发HCC患者设计更有效的免疫治疗策略。

单细胞RNA测序（Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术不仅可以研究肿瘤微环境中细胞成分及其相互作用，还可以用于阐明肿瘤微环境和临床结果之间的关系。一些研究已经描述了原发HCC免疫细胞的单细胞图谱和肿瘤细胞的异质性，但是对早期复发HCC在单细胞水平上生态系统和免疫表型的全面描述仍然缺乏，术后复发相关的分子机制也还不清楚。因此，对肿瘤复发的深入研究有助于提升对肿瘤发生发展机制的理解，还有助于发现更有效的治疗策略。

作者收集了12例原发和6例早期复发HCC患者的肿瘤和癌旁样本，使用流式细胞荧光分选技术按照3：1的比例分选CD45⁺的免疫细胞和CD45^-的非免疫细胞，然后对通过质控的16 498个细胞进行scRNA-seq。研究发现，原发HCC与早期复发HCC免疫生态系统之间存在差异，复发HCC中调节性T细胞水平降低，树突状细胞和CD8⁺ T细胞比例增加，复发HCC有独特的免疫生态系统。通过拟时分析发现原发HCC和早期复发HCC中CD8⁺ T细胞虽然显示相同的转变轨迹，但表现出相当不同的免疫和转录状态。此外，不同于原发HCC中观察到的经典耗竭状态，早期复发HCC中CD8⁺ T细胞处于低克隆扩张状态，并且以KLRB1（CD161）过表达为特征的CD8⁺ T细胞表现出先天样、低细胞毒性的状态，CD161⁺ CD8⁺ T细胞与较差的预后相关。该研究还揭示了早期复发HCC中恶性细胞可以通过PD-L1^-CD80和CTLA4^-CD80抑制树突状细胞进行抗原呈递，进而增强免疫逃逸能力。此外，作者还使用scRNA-seq、免疫组化染色和RNA-seq在另外两组配对的原发HCC和早期复发HCC样本中验证了这些发现。

综上所述，这篇文章在单细胞水平上阐释了原发HCC和早期复发HCC免疫生态系统之间的差异，揭示了早期复发肝细胞癌中独特的免疫生态系统和免疫逃逸机制，有助于为肝细胞癌患者的免疫治疗开发更有效的治疗靶点和生物标志物，有助于寻找肝细胞癌复发防治的新策略和提升肝细胞癌免疫治疗的疗效。

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